
La carrera de DeGeneres comenzó en un club de comedia de su ciudad natal, Nueva Orleáns. Sus dotes de comediante fueron reconocidas cuando se alzó con el premio a la persona más graciosa de los Estados Unidos al triunfar en el concurso homónimo con una de sus presentaciones por televisión. Esto la hizo conocida en el resto del país y así consiguió actuar en un par de comedias televisivas. Así DeGeneres logró protagonizar una serie televisiva llamada These Friends of Mine, rebautizada simplemente Ellen tras su exitosa primera temporada.
En 1997, DeGeneres protagonizó un momento histórico de la TV de su país. Su personaje en la ficción "salió del clóset" -como se suele decir en los Estados Unidos- al revelar en un episodio del programa que era lesbiana a su psicoanalista (interpretada por Oprah Winfrey, la reina de los talk shows y actualmente su gran rival). Ese episodio fue un verdadero éxito, pero luego los ratings del programa decayeron y fue cancelado. A partir del reconocimiento público de su homosexualidad, DeGeneres y quien era entonces su novia, Anne Heche, se convirtieron en una de las parejas más observadas de Hollywood.

Mientras tanto, la comediante no se quedó quieta: trabajó en cine, actuó en películas como Dr. Doolittle y EdTV . Sin embargo, su papel cinematográfico más recordado es la voz de la olvidadiza Dory en Buscando a Nemo, la película de Disney y Pixar.
En 2003, luego de sus fallidas incursiones en la ficción televisiva, DeGeneres volvió a la pantalla chica, pero esta vez como conductora con el ciclo que desde hoy emitirá Warner. The Ellen DeGeneres Show combina monólogos humorísticos, números musicales, juegos, participación del público y entrevistas a famosos. Por el ciclo, que recibió varios premios Emmy, ya pasaron como entrevistados Denzel Washington, Salma Hayek, Sandra Bullock, Demi Moore, Cameron Diaz, Ben Affleck, Will Ferrell, Robin Williams, Michelle Pfeiffer, Jessica Alba y Victoria Beckham, entre muchos otros. Madonna, Paul McCartney, Prince, Rod Stewart, Elton John, Christina Aguilera y Gwen Stefani son algunos de los intérpretes que presentaron su música en vivo en el programa.
Pero los invitados no son sólo estrellas de la música, el cine, la televisión, la moda y el deporte. La política también tiene su lugar en el sillón de DeGeneres. La conductora ha recibido a Hillary Clinton, John McCain y Barack Obama, entre otros. Además, DeGeneres ha utilizado su popularidad en el programa para crear conciencia sobre el daño ambiental junto con Al Gore, y recaudar fondos con diversos fines solidarios.

El estilo informal y divertido de sus entrevistas ayudó a poner al programa de la comediante a la par del más exitoso talk show de la actualidad, aquel que hizo una estrella de Oprah Winfrey. Con mucha frescura, DeGeneres les toma el pelo a sus invitados, aunque sin faltarles jamás el respeto. Un buen ejemplo estuvo en la visita de Jenna Bush, una de las hijas del presidente norteamericano. DeGeneres la desafió a llamar por teléfono, en vivo, a sus padres: George Bush terminó deseándole una Feliz Navidad al público del programa, o cuando Justin Timberlake, invitado para hablar sobre su colaboración con Madonna, terminó confesando que le tiene un poco de miedo a la diva pop.
Dentro del estilo tan poco acartonado que la caracteriza, la conductora aprovechó su programa no sólo para festejar su cumpleaños, sino también para contarle a su público que iba a casarse, tras lo que no pudo evitar un toque humorístico: "Ya les contaré quién es el afortunado", dijo la conductora, mientras la cámara mostraba a su pareja, la actriz Portia De Rossi (de Arrested Development ), riéndose en la platea. Un típico momento con el sello de Ellen.