Al momento del infarto, Hughes caminaba en un parque de Manhattan, adonde había llegado de vacaciones. Comenzó su carrera en el mundo de la publicidad escribiendo anuncios. Luego redactó rutinas para comediantes, artículos en revistas de humor y, a comienzos de los 80, llegó al cine, primero fue guionista y luego director.
Su ópera prima, "Sixteen candles" (1984), no sólo fue un éxito de taquilla, recibió elogios de la crítica. También dirigió "Ciencia loca" y escribió la inolvidable "La chica de rosa". Su última cinta como director es "Curly Sue", de 1991, pero nunca dejó de escribir. De su mano salieron "Mi pobre angelito", "Beethoven" y "101 dálmatas". Cineastas como Judd Apatow, Kevin Smith y comediantes como Ben Stiller lo tienen entre sus mayores influencias